急性淋巴细胞白血病（Acute lymphoblastic leukemia，ALL）是儿童最常见的恶性肿瘤，其中约80%属于B细胞急性淋巴细胞白血病（B-cell acute lymphoblastic leukemia，B-ALL）。近年来，随着联合化疗、分子靶向治疗及CAR-T细胞治疗等技术的发展，B-ALL患者的总体生存率得到显著提高。然而，仍有很多患者因疾病复发或耐药导致治疗失败。越来越多的研究表明，除了白血病细胞本身发生的遗传异常外，骨髓微环境所形成的“保护屏障”同样是促进白血病持续进展和治疗耐受的重要原因。因此，深入解析白血病细胞与骨髓微环境之间的相互作用机制，对于寻找新的治疗靶点、提高患者长期生存率具有重要意义。

亲环素A（Cyclophilin A，CypA）是一种高度保守的分子伴侣蛋白，传统上因其参与蛋白折叠和免疫调控而受到广泛关注。近年来研究发现，CypA还能以分泌蛋白形式存在于细胞外，作为一种细胞因子样分子参与炎症反应、免疫调控及多种疾病的发生发展。刘文军课题组长期围绕细胞外亲环素A（extracellular Cyclophilin A，eCypA）开展研究，前期已揭示其在病原感染（Molecular Therapy, 2024）和自身免疫性疾病（Journal of Autoimmunity, 2025；Molecular Therapy, 2026）中的重要作用。然而，eCypA是否参与B-ALL进展？其通过何种受体介导信号转导？是否具有靶向治疗价值？这些关键科学问题一直缺乏明确答案。

当地时间2026年6月11日，刘文军课题组在EMBO Molecular Medicine发表题为“Extracellular cyclophilin A promotes B-cell acute lymphoblastic leukemia progression via MC2R”的研究论文。研究团队首次揭示eCypA可通过结合新型受体MC2R，激活cAMP–PKA–CREB信号通路，从而促进急性B淋巴细胞白血病（B-ALL）的发生发展。同时，研究团队开发的抗CypA单克隆抗体能够显著降低白血病负荷并增强对化疗敏感性，为B-ALL的靶向治疗提供了新的理论基础和潜在干预策略。

研究团队首先发现，B-ALL患者外周血和骨髓中的eCypA水平显著高于健康人群，在复发患者中进一步升高，并与患者白细胞计数及预后密切相关。进一步研究表明，白血病细胞不仅能够主动分泌eCypA，还可诱导骨髓微环境细胞持续释放eCypA，形成促进白血病进展的正反馈微环境，提示eCypA是驱动B-ALL发生发展的重要细胞外信号分子。

为了阐明其作用机制，研究团队通过蛋白质组学筛选及生化功能验证，首次鉴定黑皮质素受体2（MC2R）是eCypA的新型功能受体。研究发现，eCypA与MC2R结合后，可激活经典的cAMP–PKA–CREB信号通路，促进白血病细胞存活和增殖；而阻断MC2R则能够显著抑制这一信号过程。该研究首次建立了“eCypA–MC2R–CREB”信号调控轴，揭示了白血病微环境促进疾病进展的重要分子机制。

基于这一发现，研究团队进一步评估了靶向eCypA的治疗价值。团队自主研发的抗CypA单克隆抗体在细胞系来源和患者来源异种移植（PDX）模型中均能够显著降低白血病负荷、延长动物生存，并与临床常用化疗方案联合应用时表现出更优的治疗效果。单细胞转录组分析进一步证实，阻断eCypA能够抑制高增殖白血病细胞亚群，并显著降低CREB相关转录调控活性。这些结果表明，靶向eCypA不仅能够有效干预白血病微环境，还具有增强现有治疗方案疗效的潜力，为复发难治性B-ALL提供了一种具有临床转化前景的新型治疗策略。

深圳医学科学院刘文军研究员、中国科学院微生物研究所孙蕾项目研究员及中山大学附属第七医院郭瑶博士为论文共同通讯作者，刘文军课题组裴汉中博士和李和桥博士为论文共同第一作者。本研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划及深圳湾实验室启动经费等项目资助。

刘文军课题组长期致力于eCypA介导的免疫调控机制及靶向干预策略研究，围绕感染、炎症、自身免疫性疾病及肿瘤等重大疾病，系统开展eCypA生物学功能、受体识别机制及靶向抗体药物研发等工作。近年来，课题组发现并鉴定了多个eCypA的新型功能受体，阐明了eCypA参与炎症反应、病原感染及肿瘤微环境调控的分子机制，并自主建立了针对eCypA的单克隆抗体研发平台，持续推进基础研究成果向临床转化。未来，课题组将继续围绕eCypA靶向治疗开展机制研究和药物开发，持续推动相关创新成果向临床应用转化。