高尔基体的结构生成，功能和在疾病中的缺陷。

王彦庄博士的研究专注于高尔基体生物学，涉及细胞、生化、分子、神经和内分泌等多个领域。高尔基体是细胞内分泌途径中的重要膜细胞器，负责运输和加工各种多样的蛋白质。该细胞器的一个独特特征是其扁平囊泡的堆叠排列，在生理或应激条件下会迅速解体和重组。作为高尔基研究领域的资深科学家，王彦庄博士在高尔基结构生成和功能的分子机制以及高尔基体缺陷引发疾病的发生机制及治疗策略上取得了突出成绩，代表性成果包括：

1. 高尔基结构生成和功能的分子机制：王彦庄博士通过多年的实验和探索，利用生化、细胞、电子显微镜、体外重构、蛋白质和糖组学等多学科方法，成功揭示了高尔基体的结构形成、功能以及在应激和疾病中缺陷的分子机制。具体成果包括：

1）揭示了高尔基膜形成多层结构的机制和功能。发现了高尔基结构蛋白 GRASP65 和GRASP55在高尔基体叠加形成中的关键作用，揭示了高尔基叠加可以降低蛋白质运输速度以确保蛋白质糖基化和分选的准确度。（图一）

图一. 高尔基体叠加失败加速蛋白质运输，但会降低糖基化和分选的精确度。

当高尔基膜形成多层叠加结构时(A)，囊泡只能在高尔基体的边缘产生和融合。这减缓了运输速度，但增加了糖基化准确度。当高尔基膜解叠时(B)，囊泡可以在更多的膜表面形成和融合，从而增加了货物运输量。然而，这导致了糖基化和分选缺陷。

2）揭示了细胞在细胞分裂期间高尔基体生物发生的分子机制。发现了磷酸化和单泛素化对高尔基体生物发生的调控机制，建立了高尔基病变与威廉氏肿瘤的联系。（图二）

图二. 泛素调控有丝分裂后高尔基体膜融合。

细胞分裂期间，高尔基会通过分层和囊泡化而解体。p97介导的有丝分裂后膜融合需要在分裂早期由HACE1对Syntaxin 5 (Syn5) 进行泛素化，并在分裂结束时由VCIP135进行去泛素化。HACE1是一个在威廉氏肿瘤中发生突变的肿瘤抑制基因。

3）揭示了高尔基体的应激反应和分子机制。对高尔基体的细胞应激，包括氧化应激、内质网应激和营养匮乏等方面进行了深入探索，发现高尔基体能够调整其结构以应对不同的应激条件，从而为细胞的生存和适应提供重要保障。

2. 高尔基体缺陷引发的疾病，发生机制，及治疗策略：王彦庄博士致力于将科学研究转化为应用技术，对高尔基体在多种疾病中的结构和功能变化进行了大量实验，设计了针对阿尔茨海默病的新诊断方法，并着手开发治疗药物，并为多种疑难疾病的诊断和治疗寻找新方向。具体成果包括：

1）揭示了高尔基体在多种疾病中的缺陷及发生机制。在阿尔茨海默病中，他发现高尔基体发生了碎裂，而弥补高尔基结构缺陷可以大大减少Aβ的分泌（图三）。在神经退行性疾病中，他发现了GRASP55调控着细胞浆神经病理蛋白的非传统分泌和聚集，而高尔基缺陷导致溶酶体酶的分泌，降低了病理蛋白的降解。在COVID-19的研究中，他发现SARS -CoV-2感染通过降低GRASP55表达来调节高尔基结构，以促进病毒的运输和释放。

图三. 阿尔茨海默病中高尔基体碎裂的潜在机制。 

Aβ的积累导致Ca2+流入(1)，增加的细胞质Ca2+激活了钙蛋白酶(2)，钙蛋白酶将p35裂解为p25 (3)。p25激活cdk5，导致tau (4)和GRASP65 (5)的磷酸化，从而引发高尔基体碎裂 (6)，进而加速APP的运输并增加Aβ的产生，并影响其他神经蛋白的运输和加工 (7)。

2）利用高尔基缺陷诊断和治疗阿尔茨海默病。与合作伙伴共同创办了生物技术公司，发明了一种基于细胞的高通量筛选检测方法，开发了针对阿尔茨海默病高尔基缺陷的领先化合物，并设计了一种早期诊断实验方法，最终目标是实现诊疗一体化。

王彦庄博士已在Nat Comm, Nat Protoc, Dev Cell, PNAS, Cell Rep, JCB, JBC, JCI, JACS, EMBO J, MBoC, JCS, Autophagy, Trends Biochem Sci, Trends Cell Biol, Cold Spring Harb Perspect Biol等国际知名期刊发表了100多篇论文，并撰写了两本书及参与了20个书籍章节的合作。他的研究受到了同行的高度评价和新闻媒体报道。

2022    密歇根大学新疗法创新奖

2019    美国癌症学会细胞结构与转移研究小组“最雄辩审稿人”称号 

2014-2015    水谷基金会糖科学研究学者

2014    美国细胞生物学会2014年年会“新颖新闻”头条报道

2009-2014    美国癌症协会研究学者

1999    海德堡大学神经生物学系最佳科学发现一等奖

1995    中国自然科学基金最佳科学贡献奖

1993    南开大学教学奖 

1990    南开大学优秀论文奖

1. Huang S, Haga Y, Li J, Zhang J, Kweon HK, Seino J, Hirayama H, Fujita M, Moremen KW, Andrews P, Suzuki T, Wang Y#. Mitotic phosphorylation inhibits the Golgi mannosidase MAN1A1. Cell Rep.2022 Nov 22;41(8):111679. doi: 10.1016/j.celrep.2022.111679. 

2.Ahat E, Bui S, Zhang J, da Veiga Leprevost F, Sharkey L, Reid W, Nesvizhskii AI, Paulson HL, Wang Y#. GRASP55 regulates the unconventional secretion and aggregation of mutant huntingtin. J Biol Chem.2022 Aug;298(8):102219. doi: 10.1016/j.jbc.2022.102219. Epub 2022 Jul 1. 

3.Zhang X, Wang Y#. Nonredundant Roles of GRASP55 and GRASP65 in the Golgi Apparatus and Beyond. Trends Biochem Sci. 2020 Dec;45(12):1065-1079. doi: 10.1016/j.tibs.2020.08.001. Epub2020 Sep 4. 

4.Zhang X, Wang L, Ireland SC, Ahat E, Li J, Bekier ME 2nd, Zhang Z, Wang Y#. GORASP2/GRASP55 collaborates with the PtdIns3K UVRAG complex to facilitate autophagosome-lysosome fusion. Autophagy.2019 Oct;15(10):1787-1800. doi: 10.1080/15548627.2019.1596480. 

5.Zhang X, Wang L, Lak B, Li J, Jokitalo E, Wang Y#. GRASP55 Senses Glucose Deprivation through O-GlcNAcylation to Promote Autophagosome-Lysosome Fusion. Dev Cell.2018 Apr 23;45(2):245-261.e6. doi: 10.1016/j.devcel.2018.03.023. 

6.Huang S, Tang D, Wang Y#. Monoubiquitination of Syntaxin 5 Regulates Golgi Membrane Dynamics during the Cell Cycle. Dev Cell.2016 Jul 11;38(1):73-85. doi: 10.1016/j.devcel.2016.06.001. 

7.Joshi G, Chi Y, Huang Z, Wang Y#. Aβ-induced Golgi fragmentation in Alzheimer's disease enhances Aβ production. Proc Natl Acad Sci U S A.2014 Apr 1;111(13):E1230-9. doi: 10.1073/pnas.1320192111. 

8.Tang D, Wang Y#. Cell cycle regulation of Golgi membrane dynamics. Trends Cell Biol. 2013 Jun;23(6):296-304. doi: 10.1016/j.tcb.2013.01.008. Epub2013 Feb 28. 

9.Xiang Y, Zhang X, Nix DB, Katoh T, Aoki K, Tiemeyer M, Wang Y#. Regulation of protein glycosylation and sorting by the Golgi matrix proteins GRASP55/65. Nat Commun.2013;4:1659. doi: 10.1038/ncomms2669. 

10.Tang D, Xiang Y, Wang Y#. Reconstitution of the cell cycle-regulated Golgi disassembly and reassembly in a cell-free system. Nat Protoc.2010 Apr;5(4):758-72. doi: 10.1038/nprot.2010.38. 

11.Tang D, Xiang Y, De Renzis S, Rink J, Zheng G, Zerial M, Wang Y#. The ubiquitin ligase HACE1 regulates Golgi membrane dynamics during the cell cycle. Nat Commun.2011 Oct 11;2:501. doi: 10.1038/ncomms1509. 

12.Xiang Y, Wang Y#. GRASP55 and GRASP65 play complementary and essential roles in Golgi cisternal stacking. J Cell Biol.2010 Jan 25;188(2):237-51. doi: 10.1083/jcb.200907132.