科研队伍
Principal Investigators
资深研究员
神经生物学及生物物理
jianyang(at)smart.org.cn
离子通道结构、功能、调控，相关疾病机理及药物研发。
离子通道是生物体内传导电信号和化学信号的基本要素，其遗传突变、功能失调和调控异常可导致多种疾病和功能障碍；因此，离子通道是最主要的药物靶点之一。
杨建课题组综合运用多种前沿技术开展以下研究：
1.建立基于离子通道突变引发的神经系统疾病模型，含灵长类动物模型和小鼠模型，包括自闭症、癫痫和疼痛。
2.研究这些疾病模型从胚胎到成年期的分子和细胞致病机制。
3.分离或合成来源于中草药的天然产物，检测它们对相关离子通道的作用，深入研究有前景的化合物对其离子通道靶点的作用机制。
4.评估最有前景的活性分子在小鼠和灵长类动物疾病模型上的功效，开展临床前研究。
杨建博士是离子通道领域的知名学者，在离子通道结构、功能、调控、疾病机理和天然活性分子挖掘等方面有重要或突破性发现。
他的主要科学贡献包括：
1. 鉴定内向整流钾（Kir）通道的选择性滤器为该通道的一个闸门：Kir通道在控制/调节神经元兴奋性方面发挥着关键作用。通过半胱氨酸化学修饰，杨建团队发现Kir通道孔径为12Å宽（Lu等，1999a）。他们还证明了Kir通道的细胞质结构域形成一个长而宽的细胞内前庭，延伸至细胞膜之外的细胞质中（Lu等，1999b）。这些发现后来被其他实验室获得的Kir通道结构所证实。此外，利用非天然氨基酸诱变的尖端技术，他们在Kir通道中换入人工氨基酸，由此直接证明了选择性滤器是动态的，并调节着Kir通道的门控（Lu等，2001）。这一工作表明，Kir通道的选择性滤器可以起到闸门的作用，且团队后续的化学修饰研究进一步支持了该结论（Xiao等，2003）。
2. 电压门控钙通道（VGCCs）的结构、功能和调节：VGCCs对生命至关重要，其功能障碍和调节失常会引发多种疾病和症状，如心律失常、高血压、偏头痛、癫痫等。杨建博士团队在对VGCCs的研究中取得了三项重大发现：
（1）首次发现VGCCs受PI(4,5)P2调节（Wu等，2002），为Gq偶联受体调节VGCCs提供了机制方面的深入见解。
（2）VGCCs被运输到质膜的过程中，beta亚基起着至关重要的作用；它对于微调VGCCs的生物物理特性也非常重要。全球有三个团队同时解出了VGCCs的beta亚基的首个晶体结构，杨建博士团队便是其中之一（Chen等，2004）。而beta亚基结构的揭秘，推翻了当时关于alpha 1亚基和beta亚基相互作用的权威理论。
（3）发现神经元L型VGCCs的alpha 1亚基在形成通道孔的核心区域发生了一种新型的、依赖于年龄、依赖于神经元活动的蛋白水解（称为midchannel proteolysis）（Michailidis等，2014），为神经元钙稳态和神经保护提供了分子层面的新见解。以上每一项发现都引领了新的概念和新的研究项目。
3. TRPP/PKD复合体的组装：TRPP/PKD复合体在许多细胞类型的钙信号传导中起着极为重要的作用，该复合体的基因突变会导致人类疾病，例如常染色体显性多囊肾病（ADPKD）——这是人类最常见的遗传性疾病之一。杨建博士及其合作者采用多种方法阐明了TRPP2/PKD1和TRPP3/PKD1L3复合体组装的分子机制（Yu等，2009；Jiang等，2011；Yu等，2012）。在他们的研究之前，PKD领域的主流观点认为：PKD蛋白是膜受体而不是离子通道，PKD蛋白在TRPP/PKD复合体中起的作用是调节。杨建博士及其同事的研究首次揭示，TRPP/PKD复合体是由三个TRPP亚基和一个PKD亚基组成的，并且PKD实际上是形成通道的蛋白质，直接参与形成TRPP/PKD复合体的通道孔。这些发现后来被其他实验室解出的TRPP/PKD复合体冷冻电镜结构所证实。
4. CNG通道特性和通道病的结构基础：环核苷酸门控（CNG）通道能将化学信号转换为电信号，对视觉和嗅觉至关重要。杆状和锥状光感受器CNG通道的许多遗传突变与退行性视觉障碍（如视网膜色素变性和全色盲）相关。2017年，杨建博士及其合作者获得了首个全长真核同源四聚体CNG通道的高分辨率结构（Li等，2017）。随后，他们获得了同一真核CNG通道在关闭和打开状态下的首个高分辨率结构（Zheng等，2020），揭示了CNG通道激活过程的构象变化，并揭示了一个以前未发现的位于中心腔中的闸门。杨建博士团队随后解析了由CNGA3和CNGB3亚基组成的人类锥状光感受器CNG通道的首个高分辨率结构（Zheng等，2022a）。这一结构揭示了同源CNG通道中未观察到的特征，并凸显了CNGB3在塑造锥状光感受器CNG通道特性和反应中的关键作用。利用这些新获得的结构信息，杨建博士团队阐明了锥状光感受器CNG通道中一个疾病突变的结构和功能效应，并获得了意想不到的发现，这些发现对研究和治疗视网膜病变具有重要意义（Zheng等，2022b）。最近，他们不仅获得了人类CNGA3/CNGB3通道在关闭和打开状态下的结构，还获得了中间/过渡状态的结构，揭示了配体激活CNG通道的构象景观。这些研究为CNG通道的离子渗透、门控和通道病提供了重要见解。
2024 – 至今深圳医学科学院 资深研究员
2011 – 2023中国科学院昆明动物研究所 客座研究员
1997 – 2024哥伦比亚大学 生物科学系 助理教授、副教授、教授
1994 – 1996加州大学旧金山分校 生理及生化系 博士后
1991 – 1993斯坦福大学 分子及细胞生理系 博士后
1987 – 1991华盛顿大学（西雅图） 生理及生物物理系 博士
1985 – 1987科罗拉多州立大学 解剖及神经生物系 访问学者
1982 – 1985中国科学院上海脑研究所 硕士
1978年 – 1982北京大学 生物系 学士
2004 – 2008 美国心脏学会学者成就奖
2001 – 2004 加拿大 EJLB 基金会学者奖
2000 – 2003 美国 McKnight 基金会学者奖
1997 – 1999 美国 Alfred P. Sloan 基金会学者奖
*为共同第一作者，#为共同通讯作者
1. Hu, Z., and Yang, J. (2023). Structural basis of properties, mechanisms and channelopathy of cyclic nucleotide-gated channels (invited review). Channels 17:1, DOI: 10.1080/19336950.2023.2273165 (PMCID: PMC10761061)
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