大脑神经网络错综复杂，神经元的每一次放电都依赖精密调控。电压门控钾通道（K_v）就像细胞膜上的“电控阀门”，能够在神经元或心肌细胞放电后迅速将膜电位恢复到“平静”状态，从而保障神经信号的精准传递和心脏节律的稳定。一旦这些通道功能异常，便可能引发癫痫、心律失常以及神经病理性疼痛等疾病1。

在中枢神经系统中，KCNQ（K_v7）家族通道被认为是调控神经元兴奋性的关键“稳压器”。其中，由KCNQ2和KCNQ3组成的异源四聚体——M通道，更被视为防止神经过度兴奋的“分子刹车”。临床研究表明，任一亚基功能受损都可能诱发癫痫，因此M通道长期以来一直是重要的抗癫痫药物靶点2。然而，过去关于KCNQ通道的结构研究大多集中于同源复合物，对于真正承担生理功能的异源M通道，其具体组装方式、亚基间如何协同工作以及药物如何调控，始终缺乏直接的结构学证据。

北京时间2026年5月27日，深圳医学科学院黄健与范潇团队在Vita在线发表题为“Structural basis for the assembly and modulation of human M-channels”的研究论文（图1）。该研究首次解析了人源异源M通道的高分辨率冷冻电镜结构，系统揭示了其异源组装方式、电压感受机制、药物识别模式，以及一种由PIP₂介导的全新分步门控新机制。

图1. 研究成果在线发表于Vita

首次直观解构M通道的异源组装规律

研究团队通过共表达KCNQ2与KCNQ3蛋白，成功重构出具有典型高电流传导特性的异源M通道，并通过电生理实验验证了其功能活性。冷冻电镜结构分析显示，该异源M通道展现出独特的化学计量比分布：以3个KCNQ2与1个KCNQ3的组装比例（3:1）为主，同时也观测到少量2:2的组装形式。值得注意的是，在2:2的组装构型中，相同亚基呈现对角线分布（图2），表明M通道具有高度有序且兼具灵活性的异源装配模式。这一发现为理解异源离子通道的组装规律提供了重要结构基础。

图2. M通道的异源组装形式

KCNQ3是驱动通道低阈值激活的“核心前锋”

M通道能在接近神经元静息电位时被激活，从而有效抑制神经元过度兴奋。结构比较发现，相较于KCNQ2，KCNQ3的电压感受域（VSD）呈现出更容易进入激活状态的构象特征。

图3. KCNQ3降低了M-通道对于电压敏感性

为验证这一结构发现，研究团队利用电生理技术进行了功能实验。结果表明，当将M通道的VSD被完全替换为KCNQ3类型后，通道的激活阈值显著降低，可在更低膜电位下提前开放（图3）。这一结果直接证明了KCNQ3亚基在异源复合体中发挥“前锋”作用，是赋予M通道低阈值激活特性的核心驱动力。

选择性识别与协同门控：双重药物调控机制为精准新药设计赋能

在药物识别层面，该研究深入阐明了两类代表性M通道调节剂截然不同的作用模式，为亚基特异性靶向药物开发提供了精确模板：

ICA-110381的“亚基特异性”识别机制： 该小分子激动剂选择性结合于KCNQ2亚基的电压感受域（VSD）。该结构不仅在原子水平解释了其对KCNQ2的高度选择性，也进一步佐证了异源复合物中KCNQ2亚基的存在与排布方式（图4）。

图4. ICA-110381选择性靶向KCNQ2的电压感受域

XEN1101与PIP2的“协同分步门控”： 作为处于III期临床阶段的重要抗癫痫候选药物，XEN1101结合在通道孔道结构域（PD）侧面的保守“窗口（Fenestration）”位点。更重要的是，研究首次揭示该药物能够与内源磷脂PIP2协同作用，介导通道以一种全新的“分步激活”模式逐步开放（图5）。

图5. XEN1101与PIP2协同的异源M通道分步激活模式

该项研究不仅填补了异源M通道结构生物学领域的重要空白，揭示了亚基特异性药物识别位点和异源通道独特的“分步激活”模式，更为新一代高选择性、高效、低副作用抗癫痫药物的研发提供了精确的分子蓝图，对发育性癫痫脑病等神经系统疾病的治疗具有重要意义。

值得关注的是，同期来自西湖大学申怀宗团队与华东师范大学阳怀宇团队也在Vita在线发表了题为 “Structural basis for heteromeric assembly and subthreshold activation of human M-channel” 的研究论文。该研究同样聚焦人源M通道的异源组装与低阈值激活机制，解析了M通道在不同功能状态下的高分辨率结构。两项研究分别从不同研究路径切入，综合运用高分辨率冷冻电镜、药物化学及电生理实验等多学科技术手段，形成了相互补充、彼此印证的系统性研究体系，进一步深化了大家对M通道组装规律、门控机制及药理调控模式的认识。

此外，这两项研究成果均于2025年12月率先发表于“浪淘沙预印本平台”，随后经过严格同行评议，正式发表于由生命科学开放联盟联合建设的生命科学与生物医学领域高水平国际期刊Vita。这一从预印本平台快速公开到高水平期刊正式发表的完整传播链条，充分体现了Vita倡导的“零OA费用、回归学术本源”办刊理念；同时，依托“浪淘沙预印本平台”实现科研成果即时开放共享，也展现了“全网免费即时预览+严格同行评议+期刊正式发表”的创新学术传播模式。

深圳医学科学院特聘研究员黄健、范潇为论文共同通讯作者。深圳医学科学院-西湖大学2024级首届联培博士生陆方舟、深圳医学科学院副研究员黄晓爽和电生理平台工程师蔡冠星为论文共同第一作者。黄健课题组研究助理谢雨蓁、博士生沈相龙、黄沛、于非凡也为本研究作出重要贡献。深圳医学科学院-深圳湾实验室罕见病中心副主任吴焜为本项目通道突变相关信息的获取提供了重要支持。该研究获得深圳医学科学院生物结构解析平台与生医药数据中心的大力支持，并得到深圳医学科学院、国家自然科学基金等项目资助。

参考文献：

1. Wulff, H., Castle, N.A. & Pardo, L.A. Voltage-gated potassium channels as therapeutic targets. Nat Rev Drug Discov 8, 982-1001 (2009).

2. Huang, J., Pan, X. & Yan, N. Structural biology and molecular pharmacology of voltage-gated ion channels. Nat Rev Mol Cell Biol 25, 904-925 (2024).