在金庸的《笑傲江湖》中，五毒教的毒术令人闻风丧胆。蝎子、毒蛇、蜈蚣、蜘蛛等毒物，在用毒高手手中能化作杀人于无形的利器。而在动物世界里不乏“用毒大师”——蝎子、海芋螺、子弹蚁等等（图1）。它们的毒液并非单纯的狩猎或防御武器，而是一套经历数亿年进化形成的高效“分子武器库”。

图1. 自然界的“用毒大师”（蝎子、海芋螺、子弹蚁）

这些毒液中的神经毒素（Neurotoxins）能够像经验丰富的“分子黑客”一样，精准锁定神经细胞中的“信号开关”——电压门控离子通道（Voltage-gated ion channels，VGICs），从而干预神经信号的产生与传递。

那么，这些天然“分子黑客”究竟是如何控制神经系统功能的？不同毒素又采用了怎样的策略来控制神经活动？破解这些问题，不仅有助于理解神经系统工作的基本规律，也为神经系统疾病药物研发提供了重要启发。

当地时间2026年6月10日，深圳医学科学院颜宁、范潇、黄健联合团队在《自然》发表题为“激动性神经毒素在人源Na_v1.6的多样化结合构象（Diverse binding poses of agonistic neurotoxins on human Na_v1.6）”的研究论文。该项工作聚焦人体神经系统中重要的电压门控钠离子通道 Na_v1.6，解析了其分别与蝎毒 Cn2、海芋螺毒素 ɩ-RXIA 和子弹蚁毒素 Pc1a 结合的复合物结构（图2），系统揭示了这三种激动型多肽神经毒素在钠离子通道上令人意想不到的结合模式及其不同的调控机制。

图2. Nav1.6与毒素复合体的多种结合模式

神经信号的“点火开关”：Na_v1.6通道

人类神经元的信号传导依赖于动作电位的产生与传播，而这一过程的起始，离不开电压门控钠通道（Na_v）的精密调控。这一通道可类比为细胞膜上的 “电控闸门”。当膜两侧电压差减小，这一类闸门负责感应变化的电压感应结构域（Voltage-sensing domain, VSD）就发生构象变化，驱动通道中央的孔区（Pore domain, PD）开放，钠离子顺电化学梯度快速内流，触发动作电位，从而产生可传递的神经信号。

在九种人源Na_v通道中，Na_v1.6是神经系统最重要的兴奋性钠通道之一。它广泛广布在中枢和周围神经系统，并高度富集在神经元轴突起始段（AIS）和郎飞结（Nodes of Ranvier）等关键区域。作为神经信号的“主要启动器”，Na_v1.6的功能异常与发育性癫痫性脑病（DEE）等多种神经系统疾病密切相关，已成为当前神经疾病精准治疗领域备受关注的药物靶点之一。美国生物技术公司Praxis Precision Medicines开发的代表性候选药物Relutrigine（PRAX-562），通过选择性抑制Na_v1.6异常过度激活来治疗难治性癫痫和其他神经兴奋性异常疾病。

然而，要实现对Na_v1.6更加精准、安全的药物调控，仍需要深入理解其天然调控机制。神经毒素作为自然界进化出的高效离子通道调节剂，为研究Na_v1.6的功能调控提供了独特窗口。

三种毒素，三种“开门姿势”，多样化的“劫持”策略

之前大多数研究关注的是能让通道“沉默” 从而降低神经系统活性的抑制型毒素。而那些能让通道持续兴奋的激动型毒素，科学家了解得很少。这次，科研人员找到了三位性格迥异测定的激动型“分子黑客” ，蝎毒 Cn2、芋螺毒素 ɩ-RXIA、子弹蚁毒素 Pc1a：它们都能调控 Na_v1.6，但结合位点和变构策略截然不同：

Cn2：被胞外糖链锚定的蝎毒分子

Na_v1.6是一个由四个电压感应域包围孔区形成的通道蛋白，来自蝎子的毒素Cn2作用在 Na_v1.6的第二个电压感受结构域和第三个孔区外环之间。令人意外的是，它不是简单地“抱住”蛋白质，而是被一条N-糖链牢牢“搂住”：这条糖链是蛋白骨架的天然存在的修饰，在天然状态（Apo）中姿态十分灵活，往往不可见其全貌。但蝎毒蛋白Cn2 经过此处，糖链的存在因为固定毒素和通道而变得稳定，其上多个糖基残基清晰可见——糖链不是旁观者，而是参与者（图3）。糖类存在与变构赋予了蛋白新的结合表面，这提示科研人员在药物设计中，通道表面的“糖基化修饰”某种意义上说也可以实现分子胶的效果，这些修饰位点也是不容忽视的重要靶位。

图3. 糖链构成Cn2结合的共同受体

ɩ-RXIA：横跨通道表面的“分子绳索”

源自海芋螺的毒素ɩ-RXIA。它跟折叠成近球状的 Cn2 完全不同——ɩ-RXIA 直接“摊开”自己，像一根分子绳索横跨通道表面，把第一个（VSDI）和第四个电压感受结构域（VSDIV）牢牢“拴”在一起（图4）。

它的羧基末端跟第一个电压感受结构域（VSDI）里的关键电荷残基互作，稳住了通道的激活状态，让Na_v1.6更容易打开。更妙的是，结构和计算机模拟的分子动力学分析还顺手解开了领域内一个经典谜题：为什么 ɩ-RXIA 里倒数第三个氨基酸，一个罕见的 D-型苯丙氨酸，活性比普通 L-型异构体要强？答案就是这种独特的手性构型（Chirality）为毒素提供了更为合适的构象，使其能以更适配的几何姿态让毒素的羧基末端与Na_v1.6贴合。

图4. “分子绳索” ɩ-RXIA将不同电压感受结构域绑定

Pc1a：插进膜里的“分子楔子”

第三种毒素，来自著名的“疼痛制造者”子弹蚁，它的毒液主力就是 Pc1a。Pc1a没有暴露在通道表面，而是直接嵌入细胞膜的脂质界面，像一枚分子楔子，硬生生卡在第二个电压感受结构域（VSDII）和第三个孔区结构之间（图5）。

这个位置让它能同时接触 S4II、S4-5II、S5III、S6III 等多个通道耦合的关键部件。它就像分子胶水，把电压感受区和孔区附近粘在一起，从而影响通道的开合节奏。

而在功能上，Pc1a 能除了能显著降低通道的激活电压——让通道更容易打开；同时，它还能几乎消除钠通道快速失活，使通道持续产生电流。这解释了为何被子弹蚁叮咬后，神经元会高频持续放电，从而引发剧烈且持久的痛觉。

图5. Pc1a“胶联”VSD-PD界面结合来限制构象变化

这三种毒素对 Na_v1.6有着很高的亚型选择性。通过结构和突变实验，研究人员成功锁定了决定选择性的关键位点，这为将来设计更精准的 Na_v1.6调节分子，埋下了重要的伏笔。

从蝎子、芋螺到子弹蚁，这些生物毒液里的小分子，正在帮科研人员一点点读懂神经系统最底层的电信号语言。而这三种毒素完全不同的“互动姿势”，也提醒了一件事：自然界，早就是顶级的分子工程师，毒素不仅是生物为了在食物链中生存，自身进化出的“武器”，更有可能成为治疗疾病的药物。而人类正在逐步读懂这些天然工具的“使用说明书”。

深圳医学科学院创始院长、深圳湾实验室主任颜宁、深圳医学科学院特聘研究员黄健、清华大学生命科学学院助理研究员靳雪芹为本文的共同通讯作者。深圳医学科学院特聘研究员范潇、黄健与清华大学生命科学学院博士后杨琳为本文的共同第一作者。清华大学博士后陈娇凤、王欢、耿金丽，博士生吴青林，科研助理郭亲梦，以及深圳医学科学院副研究员黄晓爽，博士后沈子琳，博士生陆方舟，科研助理谢雨蓁为本研究提供了重要帮助。深圳医学科学院生物结构解析平台与高性能计算平台为本研究提供了关键技术支撑。本研究得到了国家自然科学基金、广东省人才项目、北京市自然科学基金、北京生物结构前沿研究中心、国际人类前沿科学计划组织（HFSP）长期学者基金以及深圳医学科学院PI启动经费的支持。Na_v1.6与毒素复合体的3D模型由深圳医学科学院研发与维护中心制作。颜宁教授特别鸣谢鹏瑞基金会捐赠的“迈瑞教授”科研经费支持。

本研究最初于2026年5月5日发布在浪淘沙预印本平台（Langtaosha.org）[1]，及时通过预印本平台向全球公开，供大家研读、讨论与交流，也为后续研究提供了重要参考。目前，发布在浪淘沙预印本平台上的文章已逐步被Google Scholar、ResearchGate等主流学术平台收录，学术影响力持续扩大。该平台始终致力于打造开放、高效、规范的学术交流环境，为全球研究者提供成果快速发布、广泛传播与长期存证的服务。

参考文献：

[1] FAN, X., Huang, J., Yang, L., Chen, J., Wang, H., Huang, X., Geng, J., Wu, Q., Xie, Y., Lu, F., Guo, Q., Shen, Z., Jin, X., & Yan, N. (2026). Diverse binding poses of agonistic neurotoxins on human Na_v1.6. LangTaoSha Preprint Server. https://doi.org/10.65215/LTSpreprints.2026.05.05.000226